Κορωνοϊός: Οι άγνωστοι μηχανισμοί ενός άγνωστου ιού – Γιατί καθυστερούν να βρουν τη θεραπεία

Χωρίς όπλα στη φαρέτρα τους, οι γιατροί σε ολόκληρο τον πλανήτη επιχειρούν να κρατήσουν στη ζωή ασθενείς που πάσχουν από μία νέα νόσο για την οποία η επιστήμη έχει ακόμη μεγάλες αβεβαιότητες, ακόμη και για τους μηχανισμούς με τους οποίους οδηγεί τους ανθρώπους στο θάνατο. Ο κορωνοϊός είναι ακόμα ένας άγνωστος ιό για τους γιατρούς.

Του: Ιωάννη Τρουγκάκου*

Η νόσος COVID-19 έχει δημιουργήσει μια πρωτοφανή πίεση στην ερευνητική κοινότητα, τα συστήματα υγείας αλλά και τους οργανισμούς αδειοδότητης φαρμάκων (π.χ. FDA) για την όσο το δυνατόν γρηγορότερη εύρεση αποτελεσματικών θεραπειών. Η πίεση αυτή δεν είναι παράδοξη αν αναλογιστεί κανείς τις δραματικές επιπτώσεις του lock down παγκοσμίως τόσο σε κοινωνικό αλλά και σε οικονομικό πεδίο. Όπως όμως επισημαίνεται σε ένα σημαντικό άρθρο στο έγκυρο επιστημονικό περιοδικό Nature (Vol 580, 16 April 2020, 311) η τρέχουσα αβεβαιότητα για τους ακριβείς μηχανισμούς μέσω των οποίων ο κορωνοϊός προκαλεί βαριές κλινικές επιπλοκές, και πιθανώς το θάνατο, δυσκολεύει τους θεράποντες ιατρούς στη χορήγηση των βέλτιστων θεραπευτικών φαρμακευτικών σχημάτων.

Ειδικότερα παραμένει σχετικά ασαφές αν οι επιπλοκές της νόσου COVID-19 είναι καθαρά αποτέλεσμα της μόλυνσης από τον ιό ή της (υπερ)αντίδρασης του ανοσοποιητικού συστήματος του πάσχοντα. Ειδικότερα, καθώς τα κλινικά δεδομένα δεικνύουν ότι το ανοσοποιητικό σύστημα παίζει κομβικό ρόλο στην εξέλιξη της βαρύτατης κλινικής εικόνας που συνοδεύει τη νόσο σε κάποιους ασθενείς, οι ιατροί διεθνώς αναζητούν τρόπους να καταστείλουν το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενή. Η προσέγγιση αυτή φυσικά είναι «δίκοπο μαχαίρι» δεδομένου ότι το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι η κύρια γραμμή άμυνας σε οποιαδήποτε λοίμωξη συμπεριλαμβανομένου φυσικά και του κορωνοϊού. Όπως δε αναφέρει και ο ανοσολόγος Daniel Chen και επικεφαλής ιατρός του IGM Biosciences στο Mountain View της Καλιφόρνια των ΗΠΑ «Δεν μπορείς να καταστείλεις το ανοσοποιητικό σύστημα σε μια στιγμή που καταπολεμά μια μόλυνση».

Η τρομακτική πίεση όμως που όπως αναφέρθηκε δημιουργεί η νόσος COVID-19 στα συστήματα υγεία διεθνώς, σε συνδυασμό με την πλημμυρίδα νέων -συχνά μη αξιολογηθέντων- νέων δημοσιεύσεων που πολλές φορές αναπαράγονται στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης, οδηγεί τους ιατρούς στο να δοκιμάζουν νέα μη εγκεκριμένα θεραπευτικά σχήματα σε μια απεγνωσμένη προσπάθεια να σώσουν ζωές. «Οι ιατροί βλέπουν τους ασθενείς να επιδεινώνονται μπροστά στα μάτια τους, και αυτό αποτελεί ένα πολύ ισχυρό κίνητρο να εφαρμόσουν οποιαδήποτε θεραπεία που ενδεχομένως θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική», λέει ο Kenneth Baillie, αναισθησιολόγος εντατικής θεραπείας στο Πανεπιστήμιο του Εδιμβούργου του Ηνωμένου Βασιλείου.

Κορωνοϊός: Η καταιγίδα κυτοκινών που οδηγεί στον θάνατο χιλιάδες ανθρώπους με COVID-19

Ήδη από τις πρώτες μελέτες ασθενών με COVID-19 στην Κίνα είχε φανεί ότι μπορεί να μην είναι μόνο ο ιός που καταστρέφοντας τους πνεύμονες σκοτώνει τον ασθενή, αλλά η ραγδαία επιδείνωση της κλινικής εικόνας που συχνά παρατηρείται να οφείλεται και σε ένα υπερενεργοποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα. Ειδικότερα σε βαριά πάσχοντες ασθενείς παρατηρούνται στο αίμα υψηλά επίπεδα μιας σειράς πρωτεϊνών του ανοσοποιητικού που ονομάζονται κυτοκίνες η λειτουργία των οποίων είναι να κινητοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα σε περίπτωση λοίμωξης. Αν η κατά τα άλλα φυσιολογική αυτή διαδικασία απορυθμιστεί (ή «εκραγεί»), τότε η λεγόμενη «καταιγίδα κυτοκινών», που συμβαίνει και σε άλλες ιογενείς λοιμώξεις (όπως για παράδειγμα κατά τη μόλυνση από τον ιό του AIDS), μπορεί να στραφεί κατά του οργανισμού προκαλώντας το θάνατο.

Στην ομάδα των κυτοκινών που παράγονται περιλαμβάνεται και μια σημαντική πρωτεΐνη σηματοδότησης φλεγμονής που ονομάζεται ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Η IL-6 δρα «προσκαλώντας» κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος (π.χ. μακροφάγα) στη περιοχή της λοίμωξης δηλαδή στον πνεύμονα στη περίπτωση του κορωνοϊού. Σε φυσιολογικές συγκεντρώσεις κυτοκινών η λοίμωξη θα καταπολεμηθεί από το ανοσοποιητικό μας που φυσικά μας σώζει από εκατοντάδες λοιμώξεις στη διάρκεια της ζωής μας. Αλλά η υπερ-συσώρευση μακροφάγων (και πιθανώς και άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού) στον πνεύμονα και η υπερενεργοποίηση τους λόγω της «καταιγίδας κυτοκινών», είναι δυνατόν να καταστρέψει τα κύτταρα του πνεύμονα, αλλά και άλλα κύτταρα του σώματος αν τελικά διασπαρθεί σε όλον τον οργανισμό.

Κορωνοϊός: Ποιες θεραπείες αξιολογούνται για την αποτελεσματικότητα τους

Ιδανικά λοιπόν, η χρήση ενός φαρμάκου που καταστέλλει ειδικά τη δράση της IL-6 θα μπορούσε να μειώσει τη «ροή» μακροφάγων στον πνεύμονα. Τέτοια φάρμακα είναι διαθέσιμα στην επιστημονική κοινότητα αφού χρησιμοποιούνται σε μια σειρά από αυτοάνοσα νοσήματα όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Ένα από τα φάρμακα αυτά το tocilizumab έχει εγκριθεί στην Κίνα για την θεραπεία της νόσου COVID-19, ενώ ερευνητές παγκοσμίως (και στην Ελλάδα) δοκιμάζουν τη θεραπευτική χρήση τόσο του tocilizumab όσο και άλλων παρόμοιων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

«Όμως παγκοσμίως δεν υπάρχει αρκετό tocilizumab, και πολλοί κλινικοί γιατροί στρέφονται σε στεροειδή», αναφέρει ο James Gulley, ένας ανοσο-ογκολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου στη Bethesda, Maryland των ΗΠΑ. Οι ειδικοί αναστολείς της IL-6 ενδέχεται να καταστέλλουν μόνο τις IL-6 εξαρτώμενες ανοσολογικές αποκρίσεις επιτρέποντας σε άλλες ανοσοαποκρίσεις που θα μπορούσαν να βοηθήσουν το σώμα να καταπολεμήσει τον ιό να συνεχίζονται. Από την άλλη η χρήση στεροειδών θα μπορούσε να μειώσει σημαντικά την ικανότητα του σώματος να καταπολεμήσει τη μόλυνση αφού τα φάρμακα αυτά καταστέλλουν όχι μόνο τα μακροφάγα κύτταρα αλλά και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού που είναι υπεύθυνα τόσο για την έναρξη της ανοσολογικής απόκρισης του οργανισμού όσο και για την καταστροφή (με μεγαλύτερη ακρίβεια από τα μακροφάγα) μολυσμένων με ιό κυττάρων.

Τα στεροειδή αλλά και άλλα ανοσοκατασταλτικά ήδη δοκιμάζονται έναντι του κορωνοϊού σε κλινικές δοκιμές. Ειδικότερα τον Μάρτιο, ερευνητές στο Ηνωμένο Βασίλειο ξεκίνησαν τη μελέτη RECOVERY, μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που θα αξιολογήσει το στεροειδές δεξαμεθαζόνη και/ή άλλες πιθανές θεραπείες για τη νόσο COVID-19. Αυτό ανησυχεί τη ρευματολόγο Τζέσικα Μάνσον στο University College Hospital του Λονδίνου αφού στοιχεία από συγγενικούς κορωνοϊούς υποδηλώνουν ότι η χορήγηση στεροειδών δεν έχει σημαντικό όφελος ενώ μπορεί και να καθυστερήσει την ανάκαμψη του ασθενή. Ωστόσο, ο Peter Horby, ο οποίος μελετά μολυσματικές ασθένειες στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης του Ηνωμένου Βασιλείου και είναι επικεφαλής της μελέτης RECOVERY, σημειώνει ότι «η δοκιμή θα χρησιμοποιεί σχετικά χαμηλές δόσεις στεροειδών ενώ πολλοί διεθνείς οργανισμοί συμπεριλαμβανομένου του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας συνιστά τη δοκιμή των φαρμάκων αυτών».

«Γενικά, ένας συνδυασμός όπου η βλάβη προέρχεται τόσο από τον ιό όσο και από μια έντονη ανοσολογική απόκριση δεν είναι ασυνήθιστος» αναφέρει ο Rafi Ahmed, ένας ανοσολόγος με ειδίκευση στους ιούς από το Πανεπιστήμιο Emory στην Ατλάντα της Γεωργίας των ΗΠΑ. Οι επίδραση των ιών τύπου «χτυπώ και φεύγω» όπως ο νοροϊός, που προκαλούν άμεση νοσηρότητα πιθανότατα οφείλονται στον ίδιο τον ιό. Αντίθετα, τα άτομα που έχουν μολυνθεί από ιούς, όπως ο κορωνοϊός, δεν εμφανίζουν συμπτώματα μέχρι αρκετές ημέρες μετά τη μόλυνση. Μέχρι τότε, η παράπλευρη βλάβη από την ανοσολογική απόκριση συμβάλλει συχνά στην τελική κλινική εικόνα της ασθένειας. «Αλλά είναι δύσκολο για να υπολογίσουμε τη συμβολή του καθενός», λέει ο Ahmed. «Είναι σχεδόν πάντα ένας συνδυασμός των δύο».

Πάντως ελλείψει απάντησης, και μέχρι την παραγωγή εμβολίου οι ερευνητές πιθανότητα θα καταλήξουν σε μια συνδυαστική θεραπεία, που θα μπορούσε να περιλαμβάνει έναν αναστολέα IL-6 που δεν καταστέλλει πλήρως το ανοσοποιητικό σύστημα, σε συνδυασμό με ένα αντιικό φάρμακο που στοχεύει άμεσα τον ιό.

* Ο Ιωάννης Τρουγκάκος είναι Καθηγητής στο Τμήμα Βιολογίας του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστήμιου Αθηνών 

itrougakos@biol.uoa.gr, iatropedia.gr